Auf dem gewohnten Sendeplatz stehen dem Kollegium der Sachsenklinik ereignisreiche und aufreibende Wochen und Monate bevor. Die Jubiläumsstaffel überrascht mit vielen unvorhersehbaren Entwicklungen. In der der ARD Mediathek erfährt man schon sieben Tage früher, wie es in Deutschlands beliebtester TV-Klinik weitergeht. Dort erreichten in den vergangenen 3 Monaten die einzelnen Folgen jeweils zwischen 550.000 und 940.000 Zuschauerinnen und Zuschauer.
Dr. Roland Heilmann (Thomas Rühmann) konzentriert sich nach seiner Klinikleiterkarriere wieder auf das, was er am besten kann: Arzt sein. Doch gesundheitliche Probleme machen ihm zunehmend zu schaffen. Ein unkontrollierbarer Schwindel und aufkommender Tinnitus zwingen Roland, den Arztkittel gegen das OP-Hemd zu tauschen. Seine Freunde, Kathrin Globisch (Andrea Katrin Loewig), Martin Stein (Bernhard Bettermann) und auch Sarah Marquardt (Alexa Maria Surholt) sind besorgt.
Dr. Kathrin Globischs Tochter Hanna wird nach einem Reitunfall mit lebensbedrohlichen Verletzungen in die Klinik eingeliefert. Roland kann Hanna stabilisieren, doch schnell wird klar, sie braucht dringend eine neue Leber. Da Kathrin als Spenderin nicht geeignet ist, legen ihr Roland und auch Martin dringlich nah, sich an Hannas Vater Michael Linse zu wenden – Kathrins Peiniger! Kathrin erlebt dramatische Tage.
Dr. Martin Stein und seine Kollegin Dr. Ina Schulte (Isabell Gerschke) scheinen zueinandergefunden zu haben. Gemeinsam erleben sie liebevolle Momente mit Enkelin Klara, die Martin dabei helfen den schmerzlichen Verlust seiner Tochter Marie zu verarbeiten. Doch der Klinikalltag verlangt die volle Aufmerksamkeit der beiden: Die Opfer einer Gasexplosion fordern das gesamte Team der Sachsenklinik und in nervenaufreibenden 48h kämpfen Ärzte und Pfleger am Rande der Belastbarkeit. Ina beweist sich einmal mehr als hervorragende Ärztin, auch in extremen Situationen. Doch dann taucht eines Tages Yaris als Patient auf, ein Freund von Marie. Martin befürchtet, dass Yaris der Vater von Klara sein könnte …
Dr. Ilay Demir (Tan Caglar) zeigt zunehmend seine kreative Seite: Mit Kris Haas (Jascha Rust) organisiert er eine Rollstuhlbasketball-Benefizveranstaltung, um Geld für eine besondere Behandlung zu erspielen. Und wenn Not am Mann ist, mimt er schon mal den heimlichen Freund von Sarah Marquardt. Derweil erhält Miriam Schneider (Christina Petersen) einen überraschenden Anruf: Sie und Rieke können endlich adoptieren! Statt eines Babys sollen die beiden die Verantwortung für einen Teenager übernehmen.
Dann bringt ein kritischer Fall von Crossover-Organspende für ein Kind das gesamte Team an seine Grenzen. Das einzige zur Verfügung stehende Organ ist mit HIV infiziert und die Transplantation ethisch nicht ohne weiteres vertretbar. Und auch nachts bleibt es nicht ruhig: Ein geheimnisvoller Mann ohne Gedächtnis geistert durch die Sachsenklinik und sorgt für Verwirrung.